Federico Pallardó Calatayud ha dedicado gran parte de su carrera a profundizar en el llamado estrés oxidativo de las células, un proceso que ocurre de manera natural cuando envejecemos o practicamos deporte, pero que también ocurre en enfermedades como las neurodegenerativas y ciertos cánceres. Actualmente trabaja en un nuevo abordaje para combatir células cancerosas en enfermedades raras desde el Hospital Clínico de Valencia (INCLIVA) y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).
¿Qué causa el estrés oxidativo?
Se desencadena cuando hay más sustancias oxidantes que antioxidantes en nuestras células. Nuestro cuerpo produce ambas sustancias de manera natural, de forma que se contrarrestan, pero factores externos o internos pueden provocar desequilibrios que causan daño celular. Entre las moléculas oxidantes están los radicales libres que llegan a destruir proteínas, dañar el ADN y perforar membranas de células. Factores ambientales como las radiaciones ultravioleta, por ejemplo, producen estos radicales libres pero también los fabrican nuestras células automáticamente. Si la producción es excesiva, estas moléculas son dañinas y hay que tomar medidas preventivas. Por eso, es muy recomendable la ingesta de estrógenos naturales, los llamados fitoestrógenos como la soja y otros antioxidantes naturales como las vitaminas presentes en frutas y verduras. Gracias a una alimentación sana, se consiguen administraciones de antioxidantes en dosis bajas durante muchos años.
Para combatir el envejecimiento de nuestras células, ¿es conveniente tomar suplementos vitamínicos?
La investigación en antioxidantes está muy distorsionada por la industria. Hace varias décadas que se nos bombardea con mensajes incitando a tomar grandes dosis de vitaminas. Sin embargo, salvo en situaciones puntuales, como en la gestación o en personas con problemas de absorción intestinal, lo cierto es que en la mayor parte de los casos no está justificada la ingesta de suplementos vitamínicos. Lo recomendable es no fumar y reducir la ingesta de carnes rojas ya que favorecen los procesos de oxidación, seguir la dieta mediterránea, y desarrollar una actividad física moderada al aire libre.
En cualquier caso, con una analítica se comprueba si se sufre un déficit vitamínico y la administración de suplementos siempre ha de ser con prescripción y control médico. De hecho, hay vitaminas que son liposolubles y se almacenan en la grasa como la A, D, E y la K. Una persona que repentinamente inicia una dieta de adelgazamiento salvaje empieza a perder las reservas de grasa y también estas vitaminas. Sin embargo, también es perniciosa una administración excesiva de vitaminas liposolubles porque se almacenan en el hígado. No se debe uno automedicar, no son caramelos.
¿Qué ocurre en el caso de los deportistas?
Ya se sabía que el ejercicio físico causaba estrés oxidativo pero es positivo para nuestro organismo hasta cierto punto. Entrenamos para desarrollar fuerza muscular y aumentar el rendimiento deportivo. El estrés oxidativo es una señal metabólica de formación de nueva masa muscular. De modo que si bloqueamos esa señal con antioxidantes, el músculo no se hipertrofia, no se genera más masa muscular y disminuye el rendimiento del atleta. Este descubrimiento revolucionó la medicina deportiva porque demostraba que tomar antioxidantes en grandes cantidades era un error. Sin embargo, es cierto que el antioxidante parece actuar como protector frente a ciertas lesiones musculares.
Antes de iniciar un proceso de entrenamiento, el atleta debe conocer sus niveles de vitaminas C y E y en algunos casos puntuales es posible que requiera un suplemento vitamínico. En cualquier caso siempre habrá que hacer un seguimiento médico, medir las dosis y ver si los niveles de antioxidantes en sangre se mantienen. Pero no es conveniente que cualquier persona que realice una actividad física tome de forma regular y sistemática antioxidantes. Como digo, se ha demostrado que hasta es contraproducente.
¿Qué papel desempeñan los estrógenos en el envejecimiento?
Una de las fuentes fundamentales de estrés oxidativo es la mitocondria, la parte de la célula donde se produce la energía necesaria para el funcionamiento de la célula pero que genera a la vez una especie de subproducto: los radicales libres, las moléculas oxidantes por excelencia. Observamos que las mitocondrias de las células de ratas macho producen más radicales libres que las de las hembras. En cambio, si se les extraen los ovarios producen la misma cantidad de agentes oxidantes pero, si se les administra estrógenos, vuelven a los niveles originales. Los estrógenos actúan protegiendo a las mitocondrias y evitando así la producción de oxidantes, en pocas palabras, protegen contra el envejecimiento. De ahí que podemos afirmar que es una explicación a por qué las mujeres viven más que los hombres.
Como comentaba, los estrógenos de origen vegetal, como la soja, también actúan como antioxidantes. La administración de estos estrógenos ha sido muy debatida. Unos estudios demostraron que la famosa terapia hormonal sustitutiva recetada tras la menopausia aumentaba la incidencia de cánceres en la mujer. Ahora está suficientemente comprobado que es cuestión de dosis. Si se trata de una dosis farmacológica altas sí que existe un aumento de la incidencia de cáncer, pero si son más bajas y más con las nuevas moléculas con capacidad estrogénica, se demuestra que el efecto es beneficioso.
Han examinado incluso el estrés oxidativo en neonatos…
Fue un trabajo liderado por el doctor Máximo Vento y en su momento fue un tema muy debatido, pero se ha demostrado que eran acertadas sus conclusiones. La resucitación en los recién nacidos en Europa se hacía con aire, y en EEUU con oxígeno. Con un modelo experimental y después con niños, demostramos que la ventilación con aire era más beneficiosa al generar menos estrés oxidativo. Es curioso pero el oxígeno es una mezcla de amigo y enemigo. Nos hemos tenido que adaptar a una atmósfera con un 21% de oxígeno, una atmósfera oxidante. Las células de nuestro cuerpo, en cambio, tienen una presión mucho más baja, un 5% aproximadamente, por lo que el organismo humano ha desarrollado mecanismos antioxidantes para defenderse. Por eso, llegamos a la conclusión de que dar unas presiones de oxígeno muy elevadas, al igual que con la resucitación, es lesivo para las células.
¿Cuál es su principal línea de investigación actual?
Estudio de temas relacionados con el proceso fisiopatológico, comparando cómo funcionamos en condiciones normales y durante una enfermedad. Me he centrado fundamentalmente por un lado en la regulación del ciclo celular, es decir, cómo las células proliferan y mueren y, por otro, en situaciones de enfermedad, especialmente enfermedades raras. Por cierto, se llaman raras como traducción errónea del inglés, en realidad deberían llamarse poco frecuentes. En conjunto hay más de 7.000 de estas enfermedades con millones de afectados solo en Europa, más de 500.000 personas en España. Estas enfermedades pueden ser mortales, crónicas o leves pero muchas de ellas cursan con estrés oxidativo y con alteración de los genes, la llamada inestabilidad del genoma, cuando no se reparan correctamente o presentan mutaciones. Además de mutaciones reales de algunos genes en ocasiones hay un problema en la expresión de los genes, la regulación epigenética. De modo que estudiamos la vinculación entre estos procesos.
Explíquenos la relación del estrés oxidativo con las enfermedades raras…
Hemos observado que ciertas enfermedades raras llevan un componente de estrés oxidativo muy importante, lo que significa que las células no proliferan y se produce una atrofia del tejido que puede dar lugar a neurodegeneraciones. También ocurre que proliferan de forma anormal y se produce un cáncer. Nosotros estudiamos el papel de varios antioxidantes producidos por las propias células y los mecanismos de reparación. El doctor responsable de esta línea en el CIBERER es José Luis García Jiménez y ha demostrado que en algunas enfermedades raras se produce una alteración en los procesos de destrucción de las células y eso está modulado por el estrés oxidativo. Cuanto mayor es el estrés, la reparación funciona peor. La célula entra en un círculo vicioso del cual nosotros pretendemos sacarla mediante diferentes estrategias.
Además, cuando modificas los procesos de destrucción de proteínas en una célula que es cancerosa, estás matándola. De tal modo que es una potencial estrategia terapéutica, de hecho hay varios fármacos en estudio que se centran en alterar los procesos de destrucción de proteínas. Es un abordaje que iniciamos ahora y que pensamos que tiene un gran potencial.
¿Cuándo se podría llevar a la fase clínica?
Aún tardará ya que todavía estamos en la fase de líneas celulares. En estos momentos, colaboramos con Francesc Palau, director del CIBER de Enfermedades Raras, en una enfermedad que produce epilepsia. Hemos descrito algunos fármacos que bloquean la actividad del proteasoma, la maquinaria enzimática que destruye las proteínas. Esperamos en el futuro desarrollar estos fármacos. En el caso de las enfermedades raras es especialmente necesario trabajar en red con profesionales de diferentes hospitales nacionales e internacionales porque por definición existen pocos casos.
Lauren Wickman
SINC
